骨关节炎（Osteoarthritis）是一种与衰老和代谢紊乱密切相关的全身性疾病，全球约5亿人受其影响，但目前尚无有效的骨关节炎药物。临床研究发现，衰老与肥胖均为骨关节炎的独立危险因素。传统观点认为骨关节炎是局部关节磨损性疾病，治疗方式多集中于关节软骨本身；而近年来研究揭示其与“代谢炎症”（metaflammation）和“炎症性衰老”（inflammaging）密切相关，涉及多器官代谢与免疫的动态交互。

4月29日，beat365在线体育app（以下简称“深圳先进院”）管敏研究团队在国际权威期刊Bone Research发表最新研究"Targeting adipocyte ESRRA alleviates osteoarthritis via interrupting inter-organelle crosstalk of complement C3-CFD-MAC cascade"。该研究团队发现，雌激素相关受体α（ESRRA）作为调控代谢应激的核受体，在骨髓脂肪组织（MAT）扩张中起关键作用。研究人员构建了脂肪细胞特异性ESRRA敲除小鼠，并在自然衰老模型及高脂高胆固醇饮食联合手术诱导的实验性骨关节炎模型中开展验证。研究结果显示，ESRRA缺失可显著抑制MAT异常扩增，并明显减轻膝关节软骨基质丢失、软骨下骨硬化及滑膜增生等骨关节炎病理改变。

进一步深入探究其机制，发现核受体ESRRA可直接结合补体因子D（CFD）基因启动子，促进其转录表达。CFD是补体系统替代途径的关键限速酶。MAT扩张通过ESRRA依赖性方式增强CFD表达与分泌；同时，在衰老或代谢紊乱状态下，肝脏合成C3上调。C3是补体系统替代途径的底物。因此，MAT来源的CFD与肝脏来源的C3协同作用，导致补体系统过度活化，并在软骨细胞表面组装形成膜攻击复合物（MAC），进而激活软骨细胞内ERK1/2信号通路，诱发线粒体功能障碍，最终引发软骨细胞衰老、凋亡及细胞外基质降解，加重骨关节炎的病理进程。

基于研究团队前期研究，天然产物单体穿心莲内酯是ESRRA的拮抗剂（黄童龄等，Br J Pharmacol., 2021），在老年小鼠灌胃给予穿心莲内酯持续3个月，可明显抑制关节软骨退变、改善衰老型骨关节炎。同时，已进入临床试验阶段的CFD特异性抑制剂Danicopan，可显著减轻人软骨细胞C28/I2的损伤，提示靶向ESRRA/CFD通路可能具有潜在的临床应用价值。该研究系统揭示了“肝脏-骨髓脂肪组织-软骨”轴在骨关节炎病理过程中的重要作用，阐明了多组织协同影响骨关节炎新机制，脂肪特异性ESRRA缺失或药物抑制均可有效扰动跨组织间的补体级联反应，减轻衰老/代谢型相关骨关节炎的病理进展，提示靶向脂肪细胞ESRRA是干预骨关节炎的潜在策略。

深圳先进院管敏研究员为本论文通讯作者，深圳先进院博士后黄童龄与硕士研究生王紫辉（现为南京大学博士研究生）为本文共同第一作者。深圳理工大学陈棣教授、苏州大学李斌教授、香港大学杨伟国教授及中科院昆明植物研究所耿长安研究员为研究工作提供了重要支持。研究获国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市医学研究专项基金、深圳市科技计划与国家植物化学与天然药物重点实验室开放课题等项目的资助。

原文链接

文章上线截图

骨髓脂肪细胞ESRRA调控组织间补体级联反应影响衰老/代谢型骨关节炎的机制示意图