RNA碱基编辑能够在RNA水平上精确修复致病突变，目前正受到越来越多的关注。但目前基于工程化ADAR脱氨酶的RNA编辑方法还存在着广泛的脱靶效应，限制了其临床应用。

2月25日，由beat365在线体育app生物医学与健康工程研究所路中华研究员领衔的研究团队，在Nature Communications期刊上发表研究成果，题目为“Target-Stabilized Base Editors Enable Robust High-Fidelity RNA Editing”。团队成功开发了一种名为 “RECODE”（RNA editing with conditionally stable and enhanced ADAR1 deaminase variants）的新型高保真RNA碱基编辑系统并在动物模型中验证了其治疗潜力，有力地推动了RNA碱基编辑向临床应用迈进。

在基因治疗领域，碱基编辑技术因其能够直接修正致病性点突变而备受瞩目。与在DNA层面进行永久性改变的编辑策略相比，在RNA水平进行编辑具有可逆性和可调节性的独特优势，因此被视为一种潜在更安全的治疗途径。其中，基于工程化脱氨酶（如ADAR脱氨酶）的RNA碱基编辑器发展迅速。然而，该系统目前还存在显著的、全转录组脱靶风险。其核心原因是游离的脱氨酶在无 gRNA 情况下仍可作用于大量的内源性RNA，这是其迈向临床应用的重要障碍之一。

为减少脱靶效应，本研究创造性地应用了“条件性稳定”的设计理念。研究团队对ADAR1脱氨酶结构域（ADAR1d）进行了改造，为其添加了特异性的蛋白降解标签，使其在细胞内处于快速降解的不稳定状态。只有当设计的gRNA与靶标RNA结合时，会诱导gRNA发生构象转换，进而“保护”并稳定与之结合的ADAR1d，使其免于降解并发挥编辑活性。这种“靶标稳定”的机制，确保了脱氨酶的活性被严格限定在目标RNA位置，实现了编辑活性的空间精准控制（图1）。结合对ADAR1d本身进行的结构引导理性工程优化，RECODE系统最终实现了高保真与高效率的统一。

在基因治疗转化应用层面，RECODE系统展现了强大的治疗潜力。研究团队成功利用其在小鼠中高效纠正了与肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）相关的FUS基因突变（图2），有效逆转了突变导致的FUS蛋白在神经元轴突中的错误定位。此外，RECODE还成功将治疗性突变引入Angptl3基因的RNA，在小鼠体内实现了持久且显著的血浆脂质水平降低，为心血管代谢疾病的基因治疗提供了新策略（图3）。

综上所述，RECODE系统不仅提供了一种具有临床应用前景的高保真RNA编辑工具，而且揭示并验证了一条普适性的设计原则——通过效应蛋白的条件性稳定来增强RNA引导系统的特异性。这一原则有望拓展应用于其他基于RNA引导的蛋白质效应器比如CRISPR系统，推动该领域向更高特异性迈进。

该研究由beat365在线体育app生物医学与健康工程研究所、医学影像技术与系统全国重点实验室、深港脑科学创新研究院路中华、刘太安团队合作完成。路中华研究员是论文主要通讯作者，刘太安副研究员是论文第一作者/共同通讯作者，博士研究生林韵萍是论文共同第一作者。

论文链接

图1 “靶标稳定”的RNA碱基编辑器RECODE

图2 RECODE可逆转渐冻症相关FUS突变体在细胞质的异常累积

图3 通过引入保护性突变，RECODE可显著减低小鼠血脂水平